Исследование, недавно опубликованное в престижном журнале Nature Medicine, пролило свет на малоизвестный механизм действия метформина, популярного препарата для лечения диабета 2 типа. Работа, проведенная международной группой исследователей из Каролинского университета и Колледжа искусств в Глостере, Англия, посвящена роли молочной кислоты в регуляции метаболизма глюкозы с помощью метформина.
Долгое время считалось, что основной эффект метформина связан с его воздействием на печень и мышцы, активируя передачу сигналов AMPK, что, в свою очередь, снижает глюконеогенез (образование глюкозы) в печени и повышает чувствительность клеток к инсулину. Новые данные показали, что метформин также влияет на метаболизм молочной кислоты в мышечных клетках, раскрывая дополнительный аспект его терапевтического эффекта.
Исследователи провели серию экспериментов на мышах с сахарным диабетом 2 типа и обнаружили, что метформин способствует накоплению молочной кислоты в миоцитах. Это происходит из-за активации лактатдегидрогеназы (LDHA), фермента, участвующего в заключительной стадии гликолиза и превращении пирувата в лактат. Однако наблюдаемое накопление лактата не было признаком гипоксии (недостатка кислорода).
Более глубокое изучение механизмов показало, что метформин повышает активность LDHA в миоцитах не за счет прямой стимуляции фермента, а косвенно, через AMPK. Активированный AMPK запускает цепочку реакций, приводящих к увеличению экспрессии гена LDHA и последующему увеличению синтеза этого фермента. Таким образом, метформин значительно способствует увеличению концентрации лактата в мышцах за счет стимуляции AMPK-опосредованного регулятора транскрипции гена LDHA.
Важно отметить, что повышенный уровень молочной кислоты в мышечных клетках не оказывал негативного воздействия, а, наоборот, противодействовал резистентности к инсулину. Исследователи предполагают, что лактат, накапливающийся в мышечной ткани во время лечения метформином, взаимодействует с определенными рецепторами (GPR81, HCA2) на клетках миоцитов. Это взаимодействие активирует сигнальные пути, ведущие к увеличению транспорта глюкозы в мышечные волокна и усилению метаболизма глюкозы, что помогает контролировать уровень сахара в крови.
Полученные результаты расширяют наше понимание многоуровневых эффектов метформина, показывая его роль в регуляции метаболизма молочной кислоты в дополнение к его известным свойствам в отношении AMPK и глюконеогенеза. Это открывает новые горизонты для разработки более целенаправленных терапевтических подходов к лечению сахарного диабета 2 типа, а также может иметь отношение к другим метаболическим заболеваниям, включая ожирение и неалкогольный стеатогепатит.
Необходимы дальнейшие исследования в этой области для полного выяснения сигнальных путей, задействованных в механизмах регуляции лактата, а также для определения потенциальной терапевтической комплементарности или взаимосвязи метформина с изменениями функции митохондрий и клеточной энергии, которые могут быть связаны с его терапевтическим эффектом.