Метформин, препарат из класса бигуанидов, уже давно используется для эффективного регулирования уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако механизмы действия метформина, которые выходят за рамки стимулирующего действия инсулина, все еще активно изучаются. Недавно опубликованное исследование в авторитетном медицинском журнале Nature Medicine вносит значительный вклад в понимание химической структуры и молекулярного действия метформина.
Работа основана на детальном анализе химической структуры метформина и его метаболитов в организме человека. Исследователи провели масс-спектрометрическую и ядерно-магнитно-резонансную (ЯМР) спектроскопию, чтобы определить точный состав молекул и их взаимодействия. Было обнаружено, что метформин с формулой C6H13N5 содержит три ключевых фрагмента: бигуанидную группу, этоксиэтиловую цепь и пиримидиновый цикл. Каждая из этих структур вносит свой вклад в многогранный механизм действия препарата.
Группа бигуанидов, являясь основным синобиотическим компонентом, играет решающую роль во взаимодействии метформина с ключевым ферментом метаболизма глюкозы - пируватдегидрогеназой (ПДК). Метформин подавляет активность МФК, предотвращая превращение пирувата в ацетилкоэнзим А. Этот механизм снижает выработку окислительных электронов, снижая выработку АТФ, основного источника энергии клеток печени и миоцитов. Снижение уровня АТФ, в свою очередь, приводит к активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).
AMPK является сердцем молекулярного каскада сигналов, активируемых метформином. Эта киназа является ключевым регулятором клеточного энергетического обмена. Активация AMPK запускает ряд процессов, которые повышают чувствительность к инсулину, усиливают синтез гликогена и одновременно снижают глюконеогенез в печени. Исследование продемонстрировало, что метформин напрямую взаимодействует с AMPK, активируя его не только через механизмы снижения АТФ, но и косвенно через другие сигнальные пути.
Этоксиэтиловая цепь метформина также играет определенную роль, усиливая гипогликемический эффект за счет его влияния на функцию почек. Он усиливает каналы секреции глюкозы, что увеличивает выведение глюкозы с мочой.
Кроме того, исследователи выявили участие пиримидинового цикла в модуляции митохондриального метаболизма, регулирующего транспортировку и сжигание аминокислот и глюкозы, тем самым дополнительно влияя на энергетический гомеостаз.
Важно подчеркнуть, что молекулярное взаимодействие метформина с этими тактическими мишенями, включая MPC, AMPK и митохондриальные мембранные транспортеры, было четко продемонстрировано и визуализировано с помощью структурно-кристаллографического моделирования. Это открывает новые перспективы для разработки модифицированных метаболических препаратов, действующих через структуры-мишени, аналогичные метформину.
Исследование подтверждает многогранный механизм действия метформина, который выходит за рамки простого повышения чувствительности к инсулину. Понимание специфических химических взаимодействий и молекулярных целей препарата обеспечивает научно обоснованную основу для дальнейших исследований и разработки более точных стратегий лечения диабета и других состояний, связанных с нарушением энергетического обмена.